傳統的Anti-herpes是針對病毒的DNA polymerase去做設計，使用purine and pyrimidine nucleoside analogs去做設計，例如Acyclovir (Zovirax)或Ganciclovir。這些nucleoside的analogues作用機制即為藉著抓住DNA polymerase而抑制了病毒DNA的複製。但這類的藥物是有限制的，他只能作用在某些特定的Herpesvirus上，像對於Varicella zoster virus or cytomegalovirus這些藥物便無法起抑制的效果。這類Nucleoside analogues藥物通常都有類似的限制性，因為它們作用的方法是不直接的，Nucleoside analogues必須先被virally-encoded thymidine kinase enzyme加上一個monophosphate才能具有活性。之後又必須再被human-encoded enzymes triphosphate。完成了以上步驟，仍然不足以使此藥物發生作用。此analogue必須incorporated到DNA chain中才能在DNA elongation的過種之中與DNA polymerase反應而block住Virus DNA replication。更何況在incorporate的過程之中，analogues和正常的nucleosides 是互相"競爭"以取得incorporate進去的機會的。

　　除此之外，Acyclovir已經研發出來近三十年了，目前仍做為治療HSV (herpes simplex virus) 的主要標準藥物。然而，已有許多病毒對於Acyclovir已產生了抗藥性，使HSV 復發的可能性大幅增高。

　　由上面的介紹可以約略知道，為什麼Boehringer Ingelheim會願意出資去投資BILS 179 BS此藥劑的研發，由於傳統Acyclovir藥劑並非directly與DNA polymerase combined在一起的，而是必須經由複雜的過程。而Acyclovir亦在物種上具有一定的限制性。再加上已有不少的病毒對於Acyclovir產生了抗藥性。Herpes Virus種類如此繁多，被感染的人數每一年不知道有多少億。所以如果可以研發出一種全新的Anti-Herpes的新藥，而且他的效果和濃度都能遠遠領先Acyclovir的話，相信可以賺到不少的銀兩。

↑Acyclovir

　　由於Acyclovir已經呈現不敷使用的情況，所以科學家均十分關注Herpes的研究。自從十年前史丹佛大學identify出Herpes中一種獨特的protein－helicase-primase enzyme之後，Boehringer Ingelheim和BAYER便各自投入了研發的工作。

　　helicase-primase enzyme主要有三個subunits，其中二個是polypeptides (UL5 and UL52)，它們的功用在於promote catalysisn of duplex DNA unwinding and RNA primer biosynthesis。而第三個polypeptides (UL8) 則是負責modulate primase activity。此enzyme的存在對於herpes virus的DNA複製過程十分重要，而且此enzyme在Herpes virus的各種類之中均十分的conserve。

　　由上面提出的種種好處，我們可以想見為什麼各家公司均會想到以此enzyme做為drug target去研發新的藥物。如果能夠找出會inhibit 此enzyme的藥物的話，相信會是一個市場佔有率極大的新藥。

↑Detail from mechanism of DNA synthesis inhibition by acyclovir and the BILS 179 BS.

　　由於helicase-primase enzyme的3D structure並未被解出來，所以此藥並非以structure based mechanism的機制所設計出來的。相反的，此藥所使用的機制是較類似傳統篩藥的方法所設計出來的－High Throughput Screen (HTS) ，利用一種有效率的篩選方式篩出我們所需要的藥物。他們使用的原則如下：

1. an ability to inhibit DNA-dependent NTPase activity of the herpes helicase-primase;

2. an ability to stabilize the interaction between the herpes helicase-primase and a DNA substrate;

3. an inability to inhibit DNA-independent NTPase activity of the herpes helicase-primase;

4. an inbility to bind directly to double-stranded DNA; and

5. an inability to inhibit the herpes origin binding protein helicase encoded by the UL9 gene of HSV.

　　在上列的原則之下，有一系列的藥物被篩選出來可以抑制herpes helicase-primase。他們具有相同的骨架，如下圖：

↑these derivatives share the general structure of this formula。

　　之後Boehringer Ingelheim在這個骨架上加了各種的衍生物，分別去測他們的inhibit能力in vitro and in vivo。之後篩選出了一個新的藥物即為BILS 179 BS，但在這篇專利之中我無法得知那一個compound formula為此家公司最後的決定，因專利內文中並未提及那個compound最enefficy，只有提說那些衍生物是它們所想要專利的。在其它的資料中得知，BILS 179 BS這個藥物其EC50 (effective concentration inhibiting viral growth by 50%) of 27nM。

　　除了Boehringer Ingelheim這家公司有做herpes helicase-primase inhibitor之外，同時，BAYER也使用類似的方法研發出這個enzyme的inhibitor－＞BAY 57-1293 (N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide)。由於二家公司藥物target相同，故相信二個compounds在未來若皆上市，必然互相拮抗競爭。

相關下載:US 6288091

　　這個藥物具有足夠的潛力嗎？這是我在看完這篇專利之後的第一個問題。它的drug target是十分新穎而且毫無疑問是個十分有潛力的目標，但由於這個酵素的結構尚未解出，所以關於這個藥物的設計是以High Throughout Screen的方式進行的；總覺得這是美中不足的地方，因為如此並不知道他抑制這個enzyme的機制，也不知道它可能會引起的副作用有那些。所以如果我是這家公司的總裁，我應該會在進行這個藥物的臨床試驗時，同時進行去解開這個enzyme的structure的project，如此才能在這系列藥物中居龍頭之角色。

　　而Boehringer Ingelheim目前尚未將此藥物送入臨床試驗，根據我查到的資料說，他們公司的副總裁表示他們需要其它資金的援助才有可能將此新藥送入臨床。這或許是一種慕集資金的方式吧，也或許這個藥物含有共種無法克服的副作用而使該公司望之卻步。

　　由於這種種因素，因此我很難對這個新藥是否成是否敗做出評論，不過我相信，若是是以這種機制設計出來的藥物應該都是值得注意而且應該都具有相當的潛力。只是如果能夠是structure-based 的藥物設計就更另人安心了。